女性下生殖道人乳头瘤病毒感染诊治专家共识 2015-10-15
刘朝晖
薛凤霞
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2015 年第 10 期 期 894 页 1 人乳头瘤病毒感染概述 人乳头瘤病毒（HPV）感染是常见的女性下生殖道感染，属于性传播感染。HPV 病毒是小 DNA 病毒，主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞，直接的皮肤-皮肤接触是最常见的传播途径。
目前发现，HPV 病毒有 100 多个型别，其中 40 个以上的型别与生殖道感染有关。根据其引起宫颈癌的可能性，2012 年国际癌症研究机构（InternationalAgency for Research on Cancer，IARC）将其分为高危型、疑似高危型和低危型。前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变(squamousintraepithelial lesion, SIL)相关，后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈 SIL 相关。常见的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 共 12 个型别；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82 共 8 个型别；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89 共 11 个型别。
下生殖道 HPV 感染比较常见，国外报道普通人群感染率约 10%。中国关于高危型 HPV 的人群感染率及型别分布的报道存在差异，尚缺乏多中心大样本的研究。
HPV 感染后，机体产生的免疫机制可清除 HPV，故绝大多数生殖道 HPV 感染是一过性的且无临床症状；约 90%的 HPV 感染在 2 年内消退，其消退时间主要由 HPV 型别决定，低危型 HPV 需要 5~6 个月，高危型 HPV 需要 8~24 个月；只有极少数 HPV 感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。
2 HPV 检测方法 目前临床应用广泛的 HPV 检测方法主要为病毒基因组的 DNA 检测，该类检测方法很多，主要分为 HPV 分型检测及不分型检测。目前，也有 HPV 不分型基础上的部分分型检测，主要检测 12 个高危型及 2 个疑似高危型 66 和 68，其中16、18 型为分型检测，而其他为不分型检测。分型检测的优点是可以鉴定感染的 HPV 具体型别，可以鉴定多型别的混合感染。分型检测在临床上可用于判断是否为同一型别 HPV 的持续感染或再感染。不分型的 HPV 检测可以鉴定是否为高危型 HPV 的感染，而不能鉴定具体的型别，临床上可以用于宫颈 SIL 及宫颈癌的筛查，不能判断某 HPV 型别的持续感染或再感染。
其他的 HPV 检测方法有细胞学检查挖空细胞、免疫组化检测 HPV 抗原、HPV抗体检测，但由于敏感性低、特异性差而临床较少应用。目前高危型 HPVmRNA检测技术尤其是 E6 和 E7mRNA 的检测以及 HPVDNA 的定量检测技术已经出现，其临床意义有待进一步研究。
3 HPV 检测的临床应用 3.1 高危型 HPV 检测用于宫颈癌筛查 目前高危型 HPV 检测已成为宫颈癌筛查的主要方法之一，常用的 3 种方法即细胞学与 HPV 的联合筛查，细胞学筛查以及 HPV 单独筛查。
3.1.1 HPV 及细胞学联合检测进行宫颈癌筛查 联合筛查的起始年龄为 30 岁，终止年龄为 65 岁。对于 65 岁及以上女性，如过去 20 年没有 宫颈上皮内瘤变（ CIN）2 及以上病史，同时已充分接受筛查且结果阴性，则停止筛查。联合筛查可使用分型及不分型的 HPV 检测方法。（1）联合筛查结果均阴性：则每 5 年联合筛查 1 次。（1）HPV 阳性且细胞学为非典型鳞状细胞（ASC-US）：直接行阴道镜检查。（3）HPV 阳性且细胞学阴性：则 12 个月时重新联合筛查，或者进行 HPV16 和 18 的分型检测，若 HPV16 或 18 阳性，应行阴道镜检查，若 HPV16 和 18 阴性，则 12个月时联合筛查。（3）HPV 阴性、细胞学检查为 ASC-US：每 3 年进行 1 次联合筛查。另外细胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）、宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）以及鳞状上皮细胞癌女性，无论 HPV 结果如何，均直接行阴道镜检查。
3.1.2 HPV 检测在细胞学结果为未明确诊断意义的 ASC-US 分流中的作用 目前，国内多数地区仍将细胞学作为宫颈癌的主要初筛方案，细胞学筛查的起始年龄为21 岁，终止年龄为 65 岁。对于细胞学为 LSIL 及 HSIL 的女性建议直接阴道镜检查；对于 25 岁及以上女性的 ASC-US 可采用 HPV 检测进行分流或者重复细胞学检测。由于细胞学的敏感性较差，可能存在宫颈管或转化区细胞取材不足，也影响细胞学的敏感性。因此，首选 HPV 分流，可使用分型及不分型的 HPV 检测方法。若高危型 HPV 检测阳性，建议行阴道镜检查，若高危型 HPV 检测阴性，3年时重复联合筛查方案。选择重复细胞学进行分流时，若 1 年时重复细胞学检查结果为阴性，则回归常规筛查；若结果为 ASC-US 及以上，则建议阴道镜检查。21～24 岁女性 ASC-US 的处理有所不同，因该年龄段女性 HPV 感染多为一过性感染，所以首选在 12 个月时重复细胞学检查。
3.1.3 高危型 HPV 检测在宫颈癌初筛中的应用 随着大量临床试验数据的公布，宫颈癌的筛查策略有了新的变化。2008 年欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织（EuropeanResearch Organization on Genital Infection and Neoplasia，EUROGIN）推荐将高危型 HPV 检测作为欧洲宫颈癌的初筛手段。2015 年来自美国妇科肿瘤协会（Societyof Gynecologic Oncology，SGO）以及美国阴道镜及宫颈病理协会（AmericanSociety of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）等多个协会的13 位专家提出了宫颈癌筛查的过渡期指南，在这个指南中将高危型 HPV 初筛作为宫颈癌筛查的替代方案。
高危型 HPV 用于宫颈癌初筛的起始年龄为 25 岁，终止年龄为 65 岁。高危型 HPV 检测结果阳性人群的分流管理如下：（1）行 HPV16、18 分型检测，若HPV16 或 18 阳性，直接推荐阴道镜检查。（2）如果其他高危型别检查阳性，则应用细胞学进行分流，检测结果为 ASC-US 及其以上，直接行阴道镜检查；如果
细胞学检测结果正常则在 12 个月时随访。高危型 HPV 检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间，目前推荐为３年。
将 HPV 检测作为宫颈癌初筛方案的主要优点：（1）与细胞学初筛相比，HPV检测初筛具有更高的敏感性，对 CIN2 及其以上病变的诊断有很高的敏感性和较高的特异性。（2）HPV 检测初筛具有更高的阴性预测值，可有更长的筛查间隔，降低筛查成本。当然将 HPV 检测作为宫颈癌筛查的初筛方案也有其不足，主要是 HPV 检测初筛特异性相对不高、阳性预测值较低，导致受检者心理压力增加、甚至创伤，阴道镜检查率过高、甚至过度治疗。
3.2 评估宫颈上皮内病变的治疗效果及治疗后随访 宫颈 SIL 经合理规范的治疗后，复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高，利用 HPV DNA 检测可以协助判断病灶是否切除干净，预测病变进展或术后复发风险，有效指导患者的术后追踪。HPV 持续阳性表示病变残留或复发的机会增加，应严密随访、及早干预；而 HPV 阴性者可适当延长随访间隔。建议应用 HPV 分型检测判断 HPV阳性是持续感染还是再次感染。
3.3 评估 HPV 疫苗的应用效果 目前，临床应用的 HPV 疫苗主要为预防性疫苗，治疗性疫苗尚在研发或临床试验中。预防性疫苗包括四价疫苗（覆盖的型别为HPV16、18、6、11）和二价疫苗（覆盖的型别为 HPV16、18），两者都能有效预防由 HPV16、18 引发的宫颈癌，且四价疫苗能预防由 HPV6、11 引发的生殖器疣。近期九价疫苗已经上市，覆盖型别为（HPV16、18、31、33、45、52、58、6和 11），其效果的评估需要进一步的临床验证，但是无论接种了哪种疫苗，后续的宫颈癌筛查仍十分必要。HPV 检测可用于疫苗疗效的判定及了解有无其它类型 HPV 感染。建议应用 HPV 分型检测。
4 HPV 感染相关疾病的诊断和治疗 4.1 尖锐湿疣的诊断和治疗 4.1.1 尖锐湿疣的诊断 尖锐湿疣是由HPV感染引起的鳞状上皮增生性疣状病变，以 20~29 岁年轻妇女多见。尖锐湿疣通常依据肉眼所观察到的典型病变做出诊断。病变多见于舟状窝附近、大小阴唇、肛门周围、阴道前庭、尿道口，也可累及阴道和宫颈。病变初起为单个或多个淡红色小丘疹，顶端尖锐，随病变进展，病灶逐渐增大增多；可呈乳头状，菜花状、鸡冠状或团块状；疣体常呈粉红色、灰白色或棕褐色；柔软，质脆，表面可有破溃或感染。50%~70%外阴尖锐湿疣伴有阴道、宫颈尖锐湿疣。因此，对外阴尖锐湿疣者，应仔细检查阴道及宫颈以免漏诊，并且常规行宫颈细胞学检查，以发现宫颈上皮内瘤变。对体征不典型者，需进行辅助检查以确诊。辅助检查包括：细胞学检查、醋酸试验、阴道镜检查、病理检查及 HPV 核酸检测。
4.1.2 尖锐湿疣的治疗 治疗方法：尚无根除 HPV 方法，治疗仅为去除外生疣体，改善症状和体征。应根据疣体的部位、大小、数量，患者是否可以自行用药，经济状况以及医生经验而选择治疗方法。
（1）外生殖器尖锐湿疣
①局部药物治疗：可选用下列药物：a.0.5%足叶草毒素酊外用，每日 2 次，连用 3 日, 停药 4 日为 1 疗程, 可用 1~4 个疗程，一般每天用量不超过 0.5mL。此药刺激性小，患者可自行用药。b.50%三氯醋酸外涂，每周 1 次，通过对蛋白的化学凝固作用破坏疣体。一般应用 1~3 次后病灶可消退，用药 6 次未愈应改用其他方法。c.5%咪喹莫特霜，每周 3 次，用药 6~10h 后洗掉，可连用 16 周。患者能自行用药，多在用药后 8~10 周疣体脱落。此药为外用免疫调节剂，通过刺激局部产生干扰素及其他细胞因子而起作用。
②物理或手术治疗：物理治疗有微波、激光、冷冻。对数目多、面积广或对其他治疗方法失败的尖锐湿疣可用微波刀或手术切除。
（2）阴道尖锐湿疣：50%三氯醋酸或 10%~25%足叶草酯外用，也可选用物理治疗，但治疗时要防止黏膜损伤。液氮冷冻不推荐使用，因为可能引起阴道穿孔和瘘管形成。
（3）宫颈尖锐湿疣：治疗宫颈湿疣前需要行细胞学检查，必要时行阴道镜及活组织检查排除宫颈 SIL 及宫颈癌，宫颈湿疣的治疗目前尚无统一规范，可根据病情选用物理治疗、手术治疗或者 50%三氯醋酸治疗。
（4）性伴侣的处理：推荐性伴侣同时进行尖锐湿疣的相关检查，并告知患者尖锐湿疣具有传染性，治愈之前禁止性生活。坚持正确使用避孕套能降低发生尖锐湿疣的风险，但避孕套不能覆盖的地方仍有 HPV 感染的可能。
治愈标准：尖锐湿疣的治愈标准是疣体消失，其预后一般良好，治愈率较高，但各种治疗均有复发可能，多在治疗后的 3 个月内复发，复发率为 25%。治疗后需随访，在治疗后的 3 个月内每 2 周随访 1 次。对反复发作的顽固性尖锐湿疣，应及时取活检排除恶变。
4.2 宫颈癌前病变的处理 目前，宫颈癌前病变的处理原则主要依据病变程度、年龄、细胞学结果、HPV 检测结果、阴道镜检查中转化区的情况及是否需要保留生育功能等综合考虑，进而制定出个体化的诊疗方案。2014 年 WHO 将宫颈癌前病变进行了新的二级分类，CIN1 相当于 LSIL，CIN2 和 CIN3 相当于 HSIL。
4.2.1 CIN1 的处理 CIN1 多自然消退，特别是年轻女性及孕妇，CIN1 的处理比较保守，需要观察。仅少数病例持续时间较长，需要治疗。目前，对于 CIN1 的处理，除年轻女性及孕妇外，需要结合之前的细胞学及 HPV 检查结果，进行综合评价。（1）对于细胞学检测为 ASC-US、LSIL 或 HPV 检测为 HPV16（阳性）、18（阳性）或持续 HPV 感染的 CIN1 患者:建议 12 个月时进行联合筛查，如果联合筛查均阴性，则 3 年时进行依据年龄的筛查，3 年时筛查再次都为阴性，则回归常规筛查。如果细胞学病变为 ASC-US 及以上或 HPV 阳性，则行阴道镜检查。（2）对于细胞学检测为高级别鳞状上皮内病变（ASC-H）或 HSIL 的 CIN1 患者，如果阴道镜检查充分且宫颈管取样阴性，推荐诊断性锥切或在 12、24 个月时行联合筛查，如联合筛查发现一次 HSIL，则转诊进行诊断性锥切；如联合筛查发现 HPV 阳性或者细胞学改变未到达 HSIL，则行阴道镜检查；如联合筛查均阴性，则在 3 年时依据年龄重新筛查。此外，回顾细胞学、组织学和阴道镜检查结果对
于细胞学检测为 ASC-H 或 HSIL 的 CIN1 患者亦可接受，如回顾的结果需要修改，则按照修改后的结果进行处理。
21～24 岁的年轻女性及孕妇，CIN1 的处理相对保守，处理需要个体化。
4.2.2 CIN2、CIN3 的处理 CIN3 进展为癌的概率非常高，一旦诊断，需积极处理。由于 CIN2 诊断结果的一致性及重复性差，目前对 CIN2 的处理存有争议。CIN2中包括肿瘤性病变以及非肿瘤性病变（反应性鳞状上皮化生、萎缩以及上皮修复性改变等）。为了能更好的区分肿瘤性的病变，2014 年 WHO 推荐对于诊断有争议的 CIN2，可以采用 p16 免疫组化染色，以提高宫颈病变组织学诊断以及病理医师之间诊断的一致性，p16 阳性的 CIN2 按照 CIN3 处理，p16 阴性的 CIN2 按照 CIN1 处理。另外 Ki67 免疫组化染色在 CIN2 的分流中也是比较有潜力的方法。目前有些病理学家将难以区分的 CIN2 和 CIN3 归类为 CIN2,3。组织学诊断 CIN2、CIN3 及 CIN2,3 的处理，包括初始处理和治疗后随访。（1）初始处理：除外年轻女性及孕妇，如阴道镜检查充分，宫颈锥切或者破坏治疗均可。对于复发的 CIN2、CIN3 及 CIN2,3，阴道镜检查不充分或宫颈管活检发现 CIN2、CIN3、CIN2,3 及不能分级的 CIN，均推荐诊断性锥切，不建议破坏治疗。另外子宫切除不作为 CIN2、CIN3 及 CIN2,3 的首选治疗。（2）治疗后随访：推荐在治疗后 12 个月和 24 个月时联合筛查，如联合筛查阴性，3 年时重新筛查；如联合筛查中任何结果异常，推荐阴道镜检查同时行宫颈管取样；如所有筛查均阴性，即使年龄超过 65 岁，仍然需要至少 20 年才回归常规筛查。切缘阳性或宫颈管取样发现 CIN2、CIN3及 CIN2,3 者，推荐在治疗后 4～6 个月时行细胞学检查和宫颈管取样，另外重复诊断性锥切也可接受，若重复诊断性锥切不可行，子宫切除也可接受。
21～24 岁年轻...
